里昂建於前43年，當時稱為盧格杜努姆，它是凱撒的代表建立的羅馬殖民地，既為古時高盧三部分之一，也是高盧的首府。同時里昂也是貫穿法國北部到東南部的交彙點。因它位於兩條河流交彙處的地理位置，迅速成為高盧的主要城市。843年，在凡爾登條約下，里昂乃成為了阿勒斯王國一部分。一直至14世紀，里昂才開始由法國控制。
隨着文藝復興，意大利商人影響力傳到法國，里昂經濟在十五世紀後期，開始有明顯的增長。當國際銀行移到熱那亞，之後阿姆斯特丹，里昂更成為法國的銀行中心。文藝復興期間，該市發展了絲綢貿易，由於絲綢貿易，里昂在19世紀成為重要工業城市。
法國大革命期間里昂一度被革命軍大肆破壞，逾2,000人被處死。直至拿破崙上台後，才展開了一系列的重建工作。第二次世界大戰期間，里昂是納粹德國的佔領地，一直至大戰結束後才光復。
索恩河以西是里昂老城，分別以幾座教堂命名為聖若望區、聖保祿區和聖喬治區，里昂主教座堂就位於聖若望區。老城西面背倚的富維耶山又稱為“禱告山”，山上有富維耶聖母院、幾個修女院、大主教府、富維耶鐵塔和纜車。聖若望區和紅十字山區有320個串廊（traboule）的狹窄街道，在1998年被聯合國教科文組織列為世界遺產。
里昂老城（Vieux Lyon）屬於里昂第五區，古時是漁村，15世紀時成為世界上最大的絲織品產地之一，17世紀曾是法國的政治、經濟和文化中心。這裡仍然保存着許多15到17世紀的古舊建築，許多哥特式、文藝復興式及古典式的房屋彼此相連，橙紅色調，極具特色。里昂老城建在弗爾布愛爾山頂上的白色的聖母教堂，高281米，是里昂老城具有象徵意義的景觀。老城的城市建築比較集中反映了從羅馬時代經過中世紀到19世紀古代城市變化的遺跡，是旅遊勝地。
聖若望區在中世紀是政治和宗教力量的焦點。聖若望主教座堂，是高盧主教長的座堂，里昂總主教至今仍享有這一頭銜，是哥特式建築的典範。毗鄰主教座堂有一些羅曼式建築。
在15世紀和16世紀，意大利銀行家移居到這個奢華的居住區，所謂的私宅區。布里吾德宮和加達涅宮是其中兩個宏偉的例子，後者設有里昂歷史博物館和國際木偶博物館。它們見證了這個貿易繁榮的時期，使這個城市變得富裕。
從16世紀初起，絲織工人在聖喬治區定居，直到19世紀才移居到克魯瓦魯塞山。1844年，建築師皮埃爾Bossan在索恩河畔重建了新哥特式的聖喬治教堂。在中世紀，在索恩河和富維耶山之間，只有少數幾條平行的街道，卻有許多獨特的串廊，串廊通過建築物及其庭院，直接連接到另一條街道。
1954年，里昂老城，成為法國第一個受馬爾羅法保護的文化遺產。里昂老城位於富維耶山腳下，索恩河西岸，面積24公頃，是歐洲面積最大的文藝復興街區之一。