馬賽是法國最古老的城市，是公元前600年由希臘的福西亞人建立的，當時是一個貿易港。準確的環境和建立日期還不明確，但是有一個傳說。正在為福西亞尋找新貿易移民港的普羅提斯（Protis）發現了地中海拉西頓（Lacydon）洞穴，那裡有淡水泉，而且由兩座岩石海角保護。普羅提斯被當地的利古里亞部落酋長招親找到了地面上，並與他的女兒吉普提斯（Gyptis）結婚。在宴會後，吉普提斯向普羅提斯敬獻了一杯葡萄酒。他們結婚後遷居到拉西頓以北的山上；這個定居點就發展成為馬賽。
馬賽是歐洲西部的第一個希臘港口，人口當時超過1000。面對着伊特魯里亞人，迦太基人和凱爾特人的聯合反對，這座希臘殖民地與正在擴張的羅馬共和國結盟尋求保護。保護者許諾在將來被進攻時提供協助，而且可能更重要的是，這將馬賽納入了複雜的羅馬市場。這座城市通過與高盧內陸連結而繁榮，並渴望羅馬的貨物和葡萄酒（而馬賽在公元前500年前一直出口這些商品），羅馬也對新貨物和奴隸有着極大的慾望。這座城市在朱利葉斯·凱撒崛起之前一直設法保持了獨立，但由於在內戰中支持龐培，於公元前49年失去了獨立。
在羅馬時代，它叫做馬賽利亞。它是皮西亞斯的母港。大多數希臘人的遺跡都被後來的羅馬建築取代了。馬賽很好地適應了在羅馬的新地位。在羅馬時代中，這座城市由600名參議員選出的15名首席參議員參議會控制。他們中的三個人有着優先權和執行權。
羅馬帝國滅亡後，這座城市落入西哥特人之手。最終法蘭克王國於6世紀中期奪取了馬賽。皇帝查理曼和加洛林王朝賦予馬賽民事權，它在中世紀一直是法國重要的貿易港口。這座城市的財富和貿易力量在10世紀由普羅旺斯伯爵復興了。1262年，喀斯特拉納（Castellana）的博尼菲斯六世領導的馬賽人民起而反抗安茹王朝的統治，但被查理一世鎮壓了下去。1348年，這座城市被黑死病沉重打擊，疫病一直間歇持續到1361年。馬賽的人口和貿易地位很快恢復了，1437年，繼承父親安茹的路易二世成為西西里國王和安茹公爵的普羅旺斯伯爵，安茹的雷尼來到馬賽，並建立了巴黎以外守備最嚴密的城防措施。他的幫助促使馬賽由城鎮升格為城市，並得到了一些特權。馬賽後來被安茹公爵用作收復西西里王國故地的海軍基地。雷尼國王希望給港口的入口處配備堅固的防備，決定在舊莫波特（Maubert）塔樓的舊址上建立一系列保護港口的城牆。工程師讓·帕爾多（Jean Pardo）構想了計畫，而塔拉森（Tarascon）的石匠傑汗·羅伯特（Jehan Robert）負責具體實施。新城防建設工作於1447年至1453年間進行。馬賽的貿易在這一階段也非常繁榮，行會開始在城中的商人中建立權威。值得注意的是，雷尼還建立了漁民聯合會。
馬賽於1481年併入普羅旺斯，次年又併入法國。18世紀中，馬賽人積極支持法國大革命，於1792年派遣500名志願兵前往巴黎保衛革命政府；他們高唱着他們的進行曲《萊茵軍戰歌》一路從馬賽來到巴黎。這首歌後來成為法國國歌，被稱為《馬賽曲》。